肺癌靶向藥耐藥怎麼辦?

胡洋2018-10-06 09:14:57

靶向抗癌藥是近幾十年來，腫瘤治療領域的一個非常大的進步，它突破傳統的三大治療模式，為很多患者帶來了生存獲益，甚至有少數病人達到長期帶瘤生存。但是靶向藥物並不是神藥，第一，它不能包治百病，只有有相應靶點的病人才可能有效。第二，即便有效，部分病人的效果只能維持一段時間，也就是說靶向藥耐藥了，腫瘤細胞非常狡猾，會不斷的發生基因再突變，引起耐藥的發生。對於肺癌病人來說，如果靶向藥物出現耐藥了，怎麼辦呢？

1。更換其他靶向藥比如針對EGFR基因突變的一代靶向藥吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，如果出現耐藥，首先得再次檢測相關基因，經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性者，可以選擇三代靶向藥物奧西替尼。對於ALK基因突變陽性的病人，如果一代的靶向藥克唑替尼耐藥，目前已經有二代的藥物問世，它們是色瑞替尼、艾樂替尼，三代的ALK藥物3922也在進行臨床研究中。

2。使用抗血管生成藥物血管生成是促進腫瘤生長和轉移的重要機制。在非小細胞肺癌中，血管內皮生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）均有表達，抗血管生成藥物作用於 VEGF 等促血管生成因子及其酪氨酸激酶。抗血管生成藥物，其實也屬於靶向藥物範疇，目前用於肺癌藥物包括貝伐單抗、雷莫蘆單抗、尼達尼布。其他還有中國自主研發的靜脈抗血管生成藥恩度；口服抗血管生成藥安羅替尼、阿帕替尼。目前靜脈用抗血管生成藥單藥有效率低，一般與化療藥物聯合使用，與化療一起具有協同作用。抗血管生成藥物的優點是不需要檢測靶點，沒有出血傾向的非鱗癌患者均可使用。安羅替尼和阿帕替尼在一些鱗癌患者中也獲得了一些比較好的治療效果。

3。免疫治療腫瘤免疫治療就是透過恢復機體正常的免疫體統，從而控制或殺滅腫瘤細胞的一種治療方式。如今問世的用於肺癌的免疫治療藥物包括PD-1/PD-L1抑制劑（O藥、K藥等）、CTLA-4 抑制劑。免疫治療可以說是腫瘤治療中劃時代的進步，讓許多肺癌患者生存得到進一步的延長。

4。化療不管是靶向藥物還是免疫治療藥物，由於前期的研發成本高，這些藥物都比較昂貴，如果經濟條件一般，在一代靶向藥物耐藥後，也可以考慮不同的化療方案化療，畢竟肺癌化療可選擇的藥物和方案還是比較多的。

肺癌靶向藥物耐藥後，還是有不少辦法可以選擇。魔高一尺，道高一丈，無論腫瘤細胞怎麼狡猾，科學研究的腳步從未停止，肺癌靶向藥物一代耐藥可以二代，三代的藥物，可以選擇抗血管生成藥物，可以使用免疫治療藥物，相信將來還會有更多的藥物和方法問世。

健康樂融融2018-09-10 15:21:20

肺癌是全球範圍內引起癌症死亡的最主要原因。在過去的20年中，肺癌的治療取得了重大的進展，變革從化療到靶向治療和免疫治療。毫無疑問，靶向治療的出現和發展對於非小細胞肺癌的治療起到了重大的意義。

但也不可否認，靶向治療的耐藥問題仍然是治療的很大障礙，第一代靶向治療藥物的平均耐藥時間只有10個月左右。對於靶向治療的研究還在繼續，接下來就為您盤點一下，靶向治療的耐藥後怎麼辦。

靶向治療聯合化療

吉非替尼聯合鉑類化療可提高EGFR突變非小細胞肺癌的總生存期。

這是NEJ009三期臨床試驗結果，344名既往未接受過治療的晚期或復發的EGFR突變非小細胞肺癌患者隨機接受吉非替尼單獨治療或吉非替尼聯合卡鉑及培美曲塞治療。與吉非替尼單獨治療相比，靶向治療聯合化療的患者疾病無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著延長（PFS：20。9個月vs11。2個月，P <0。001；OS：52。2個月vs38。8個月，P = 0。013）。此外，聯合治療組和單藥治療組的總有效率分別為84。0％和67。4％。

這些資料提示，吉非替尼聯合卡鉑和培美曲塞，可能是一線治療晚期EGFR突變非小細胞肺癌的有效選擇。

靶向治療聯合靶向治療

貝伐珠單抗聯合厄洛替尼一線治療EGFR陽性的晚期非鱗狀非小細胞肺癌，可顯著延長疾病無進展時間。臨床試驗結果顯示，中位疾病無進展生存期達16。9個月，中位總生存期接近5年。

此外，除去厄洛替尼，奧希替尼作為三代EGFR TKI藥物也已經在國內獲批上市，貝伐珠單抗聯合奧希替尼的探索性Ⅰ期研究結果顯示，76%（13/17）的患者獲得部分或完全緩解，毒副作用較少。

靶向治療聯合免疫治療

勞拉替尼聯合Avelumab對ALK突變的非小細胞肺癌患者顯示出抗腫瘤活性，並且副作用可耐受

。

在開展的眾多靶向治療聯合免疫治療的臨床試驗中，都因為大量的不可耐受的副作用而停止。而Avelumab聯合勞拉替尼的臨床試驗結果，將會帶給患者一些希望。

JAVELIN Lung 101是一項開放、多中心的劑量研究試驗（IB/II期），用於評估勞拉替尼或克唑替尼聯合Avelumab，對於晚期非小細胞肺癌患者的安全性，耐受性以及抗腫瘤活性。

試驗結果顯示，勞拉替尼聯合Avelumab對於ALK突變的非小細胞肺癌患者，並未出現劑量限制性毒性事件，並且客觀有效率為46。4%。

最新靶向藥物問世

達克替尼

達克替尼是一種不可逆的泛人表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑。ARCHER1050三期臨床試驗顯示，相比于吉非替尼，二代EGFR靶向藥物達克替尼能夠明顯改善EGFR突變的非小細胞肺癌患者的疾病無進展生存期（14。7個月vs9。2個月，P<0。0001）和總生存期（34。1個月vs26。8個月，P=0。0438）。

這些資料提示，

與標準治療吉非替尼相比，達克替尼有望成為EGFR突變的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療選擇之一

。

奧希替尼

近日，奧希替尼被美國食品和藥品管理局（FDA）批准成為EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療藥物。

FLAURA 是一項隨機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床試驗，共納入了 556 名既往未接受任何治療的區域性晚期或轉移性 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者。

與目前標準一線治療（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奧希替尼降低了54％的疾病進展風險

（中位無進展生存期：18。9個月vs 10。2個月）。

此外，除去聯合用藥及最新靶向治療藥物問世帶來的耐藥時間的延長外，患者在使用靶向治療藥物時還應該注意按時按量的進行服用並對可耐受的副作用進行適當的干預，不到萬不得已，不要因為副作用而停止用藥。

參考文獻

［1］ Furlow， B。， Avelumab Plus Lorlatinib Active in ALK+ NSCLC。， http：//www。cancernetwork。com/asco-lung-cancer/avelumab-plus-lorlatinib-active-alk-nsclc。

［2］ Nam， J。， Gefitinib Plus Platinum-Doublet Chemotherapy May Improve Overall Survival in EGFR-Positive NSCLC。， https：//www。cancertherapyadvisor。com/asco-2018/lung-cancer-nsclc-gefitinib-platinum-chemo-improves-survival-egfr/article/771618/。

以上問題由美中嘉和醫療團隊整理回答

深藍醫生2019-02-12 21:42:11

肺癌靶向治療耐藥不可避免，這是現實。

那麼耐藥後怎麼辦？就目前來看，還有以下幾條路可走：

一、重新取病理，再次送檢基因檢測

目前最常見的肺癌基因突變靶點是EGFR基因（19號外顯子缺失突變和21號外顯子點突變）突變，一代靶向藥易瑞沙、凱美納等都效果良好，在應用這些靶向治療耐藥後，有一半以上的患者是合併了耐藥基因突變（T790M），這時三代靶向藥奧西替尼效果良好。另外，透過再次送檢基因檢測，可以發現是否存在其它少見基因突變，看有沒有其它合適的靶向藥物可用。

二、如果已經沒有可用的靶向藥物，可以選擇化療

在靶向治療無藥可用的時候，應該選擇化療解救，可以單純化療，部分患者也可以聯合抗血管靶向藥物，如貝伐單抗等。

三、化療失敗後，可以選擇多靶點抗血管藥

在一線二線化療失敗後，目前多靶點的抗血管有藥物安羅替尼是也是被推薦的一種治療選擇，部分患者效果良好。

四、免疫治療

沒有靶向治療機會的患者，免疫治療仍然是一條路，可以單藥免疫治療，也可以免疫聯合化療。自2018年PD-1單抗進入中國市場後，免疫治療在肺癌癌領域的應用會越來越廣。

總之，肺癌在一種靶向耐藥後，還有其它靶向藥物、化療、抗血管治療、免疫治療等不少的路子可以嘗試。

醫療科普徐醫生2019-06-06 07:52:21

肺癌靶向藥物耐藥後怎麼辦？

肺癌靶向治療為很多患者帶來希望，部分患者可以做到帶瘤長期生存。但是我們也認識到只有很少的一部分患者口服靶向藥物七八年甚至十年不耐藥的。例如：EGFR基因突變的患者口服第一代靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼後，平均在11個月左右會出現耐藥。ALK基因突變的肺癌患者口服對應第一代靶向藥物克唑替尼9個月左右會出現耐藥。

出現耐藥以後，第一件事就是需要再活檢，通俗點說法就是把肺癌組織再取一點出來做基因檢測。比如EGFR 19del突變的肺癌，口服第一代靶向藥物耐藥後，有55%患者可能會出現T790M突變，這部分口服第三代靶向藥物奧希替尼效果很好；還有少數患者會出現met、braf等突變，可以選擇對應的靶向藥物；還有低於5%的患者會出現向小細胞肺癌轉化的情況，這個時候就需要用治療小細胞肺癌的EC/EP方案。可能有一部分人靶向藥物耐藥後，再活檢結果沒有配對的靶向藥物可以吃，化療也是一個重要治療手段。

例如下圖，一例EGFR基因突變，易瑞沙耐藥的肺癌。可惜再活檢沒有T790M突變，不能繼續使用靶向藥物。改用培美曲賽化療，所幸的是，效果很好，肺部病灶和腦轉移病灶都在逐漸縮小。

臨床營養科譚濤峰主任2021-08-13 11:25:04

癌症患者主要治療手段之一就是藥物治療（化療、靶向和免疫藥物）。但是幾乎目前所有的藥物，在患者長時間使用後都會產生耐藥性，使藥物對癌細胞的作用明顯下降。導致癌症迅速復發，這是癌症治療失敗的主要原因之一。癌症的耐藥性很好理解，就是腫瘤細胞對藥物不再敏感。

分為原發耐藥和繼發耐藥。原發耐藥是指患者本身腫瘤細胞有一部分是敏感的，另一部分是耐藥的，藥物可以殺死敏感的腫瘤細胞，但另一部分耐藥的還在持續增長，一定時間後，大部分腫瘤細胞都由耐藥性細胞組成，這時的藥物就起不到什麼作用。繼發耐藥是指在一定時間的藥物作用下，腫瘤細胞本身也在不斷的變異進化中，使藥物進不到細胞內部，無法殺死細胞。產生將癌症控制到一定程度後又復發的情況。當患者出現耐藥性的情況下，我們應該怎麼做呢？

靶向藥物出現耐藥性

靶向藥物是使藥物或其載體能瞄準特定的病變部位，並在目標部位蓄積或釋放有效成分，對細胞內特定基因發揮作用。這時出現耐藥性，需要我們先進行基因檢測，找到再次突變的基因，針對這些再次突變的基因修改治療方案，更換有針對性的藥物。

化療藥物出現耐藥性

化學藥物在殺死腫瘤細胞時也會損害正常細胞。目前研究顯示五種耐藥相關蛋白，包括P-糖蛋白、多藥耐藥相關蛋白、肺耐藥相關蛋白、谷膚甘肽轉移酶-π、拓撲異構酶II。當耐藥相關蛋白基因發生改變的時候，化療藥物在這些蛋白的作用下被從癌細胞內泵出到細胞外，從而失去發揮作用的場所。狡猾的癌細胞還會活化藥物轉運蛋白，將細胞內藥物排出細胞外。於是隨著時間的延長，病情逐漸發展，逐步惡化。在部分試驗中，表觀遺傳抑制劑的前期治療暫時逆轉了化療的耐藥性。考慮到這些新興的資料，看起來表觀遺傳學藥物是有可能幫助克服化療耐藥，提高化療敏感性。

免疫藥物出現耐藥性

免疫治療不是直接針對癌細胞的，癌細胞本身會分泌一些物質，使它周圍的淋巴細胞功能下降，不足以殺死自己。免疫藥物可以啟用淋巴細胞，使其重新戰鬥。

常用的PD-1免疫藥物耐藥後建議再次進行活檢，找到耐藥的具體原因，就有可能有新的解決辦法。

克服耐藥性大致可以從改變腫瘤微環境、不同方式的聯合治療、個性化用藥入手。在聽從醫囑的同時，我們自身也可以進行一些輔助性治療，如微生態治療，它是復原細胞微環境的基礎。建議輔助補充微生態製劑脆弱擬桿菌BF839幫助患者減輕腫瘤耐藥性、緩解放化療毒副作用、抑制腫瘤細胞生長、增強抵抗力、重塑免疫系統。

我是營養科譚濤峰主任，專注分享醫學、癌症康復方面相關知識，如有疑問歡迎關注、留言，有問必答。

劉永毅醫生2018-10-19 10:45:42

【@劉永毅醫生編號WD288】

肺癌靶向藥物治療過程中除了一些毒副作用要注意、處理，還有一個問題就是耐藥，如果發生耐藥，繼續治療益處不大、或者沒有益處。

耐藥是一個大概的概念，不是說昨天還有效，今天就耐藥了，怎麼判斷呢？病情有沒有進展，肺癌複查專案有頭部MRI、或CT，胸部CT，腹部肝臟、腎上腺超聲，骨核素掃描，如果發現這些部位有新的轉移灶，就是進展了。還有原來的病灶有增大，直徑超過30％也是進展了。如果

在2-3個月這些進展速度很快，那麼這種情況可以判定靶向藥物耐藥

。如果沒有新的病灶出現、原有的病灶只是緩慢進展也是可以繼續應用靶向藥物的。當然病灶一直穩定SD也不能算耐藥，繼續原治療。

如果判定靶向藥物耐藥，需要再次基因檢測，病理組織、或/和血液檢查。EGFR基因突變耐藥後有50％的人會發生T790M突變，可選擇奧希替尼治療。如果沒有發生突變，根據體力狀況選擇兩聯、單藥化療，有些體力評分3-4分的給予對症支援為好。ALK、ROS1基因突變、克唑替尼耐藥可行色瑞替尼二線靶向藥物治療，同樣不適宜者選擇化療、或支援治療。

還有一種靶向藥物不需要基因檢測，不是驅動基因突變的靶向治療，是抗血管生成的靶向藥物，貝伐單抗，是可以和化療聯合應用治療肺癌的。

我是@劉永毅醫生，感謝您的閱讀！如有問題請在評論區留言。

快樂的小大夫2019-02-22 15:32:16

“快樂的小大夫”為您解答。歡喜關注

《我不是藥神》中的說的抗腫瘤藥物就是我們說的靶向藥物，靶向藥物的出現真的給很多腫瘤患者帶來的希望。

雖然遊有些敏感的靶向藥能很好的控制腫瘤的生長，甚至有的能讓腫瘤消失，但是一定要清楚靶向藥物絕對不是能讓癌症消失的神藥。

但是靶向藥很容易出現的一個問題就是腫瘤耐藥，耐藥問題的產生主要是腫瘤細胞產生了基因突變，原來靶向藥物作用基因位點消失，藥物對基因變異的腫瘤細胞沒有作用了。

當出現靶向藥物耐藥的問題後，對於腫瘤患者是很大的打擊，如果發現不了，費錢不說，還耽誤了病情。

那麼應用靶向藥物的時候，一定要及時對藥物的有效性進行評估。

因為應用靶向性前需要做腫瘤組織的基因檢查，對全身腫瘤的情況評估，一般是多是晚期癌症應用靶向藥物，如果應用藥物一個後，腫瘤的大小還在長大，轉移病灶增多，基本上說明已經出現耐藥。

這時候就不要繼續應用這種藥物了。

那麼患者為了自己的生命還能做什麼？

可以考慮再次取腫瘤組織，看有沒有敏感的靶向藥物，因為變異的後腫瘤細胞可能會對另一種靶向藥物敏感，所以可以做一下。

但是還有可能就是沒有有效的靶向藥物了。

如果癌症患者最後沒有任何有效的辦法，那麼就減少痛苦為主，坦然接受這個事實。

“快樂的小大夫”每天為您推送健康醫學知識，分享病例，不要忘記點選右上角關注呦！

王繼勇醫生2018-07-24 22:22:11

一二代的EGFR靶向藥耐藥主要是T790m突變，現在還可以有奧希替尼能用，即使又耐藥了，按照現在醫學的發展，可能還會有新的藥物出現，所以不能放棄希望！即使靶向藥耐藥，還可以考慮化療，免疫治療，放療，中醫藥等綜合治療

581551413722018-10-10 18:09:08

需要回答是哪一種靶向藥物出現了耐藥。

還有就是，確實耐藥了麼？常常有患者自己以為耐藥了，其實沒有的情況。所以，需要確認一下，是專業的大夫判斷耐藥了麼？

目前重要臟器（心肝腎肺等）功能如何？體力狀況、營養狀況如何？

除了靶向藥物之外，既往還都使用過什麼治療？

這樣才能回答下一步是重新檢測基因？還是直接更換靶向藥物？還是更換為化療？

另外，“口服小分子肽”都是騙人的。也不建議使用其他任何保健品。

牽著你的手到永遠92018-12-08 10:21:37

送上兩張圖下面我就來具體說說一般情況下靶向藥耐藥應該做基因檢測明確靶點再出方案圖片也說了兩個方向一個是AlK方向一個是E靶點方向先說AlK 如果一代課能吃半年以上那麼基本上只要運氣不是很差二代26113 LDK378 艾樂都是沒問題的三代就是3922 目前四代在臨床傳說中的TPX 0005 當然如果你運氣夠好產生L1198是可以重回一代的也有說AZD 0530可以幫助恢復原先靶點當然你也可以選擇萬金油V靶點的藥物也可以選擇口服化療藥長春瑞賓替吉奧登當然也可以化療靶向穿插看有無產生新突變但是有句話我得提醒你都吃到三代耐藥了兩三年了你要特別注意是不是病理性改變下面說說E靶點其他不多說一個是18突變我知道的藥物就兩個一個忘了回去得資料查看了一個是32788 還有個就是21靶點的L861 是要服用 2992的其他特羅凱易瑞沙都沒問題當然一線9291也行據說比一代吃三代多延緩耐藥半年左右其次耐藥後大多數就是兩個方向 HER2和790 因為阿法架構的不可逆不能像9291如圖那樣且阿法副作用比較大阿法下面基本就告別靶向了 9291耐藥後如圖在這裡繼續接上面可以基因檢測連藥或者嘗試萬金油口服化療藥化療靶向穿插還就是小心病理性改變了打字很累就說這麼多了

美中嘉和抗腫瘤2018-12-10 16:34:19

在中國，大約50%的非小細胞肺癌存在EGFR基因突變。針對EGFR基因突變，有多種EGFR抑制劑可以選擇。包括一代厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼，二代阿法替尼及達克替尼，三代奧西替尼等。然而，這些EGFR抑制劑通常並不對每位患者起效，並且平均耐藥時間只有9-12個月。事實上，靶向治療的耐藥問題一直是癌症治療中的難題。雖然在過去十五年的時間中，靶向治療從根本上改變了癌症的治療方式。但不可否認的是，靶向治療的最大弱點就是耐藥。那麼，靶向治療的耐藥問題該怎麼辦？科學家們又有哪些最新發現呢？

基因突變在癌細胞中很常見。癌症耐藥性的一個重要原因就是癌細胞的自然變化。癌細胞不斷地進化和適應，獲得新的基因突變。近日，發表在《Nature Medicine》上的一項最新研究，就揭示了EGFR抑制劑耐藥的另一個重要機制。

研究人員發現，極光激酶在EGFR抑制劑耐藥的過程中發揮了至關重要的作用。這一發現對於非小細胞肺癌的EGFR抑制劑耐藥問題具有重要意義，為如何對抗耐藥提供了另一種方法。鐳射激酶參與到有絲分裂和減數分裂的重要過程，對於健康的細胞增殖必不可少。人類基因組包含極光激酶家族的三個成員：極光激酶A，極光激酶B和極光激酶C。

極光激酶A的調節異常與癌症的高發生率有關。一項研究顯示，極光激酶A在94％的乳腺癌侵襲性組織中過度表達，而在周圍健康組織中正常表達。

更重要的是，EGFR抑制劑聯合極光激酶抑制劑，可以極大地抑制腫瘤生長。

研究人員認為，接下來的目標是，在臨床上驗證EGFR抑制劑聯合極光激酶抑制劑的治療效果。

關於靶向治療的耐藥問題，一直得到了科學研究的重點關注。我們有理由相信，隨著科學研究的逐步深入以及科學技術的不斷進步，終究有一天會攻克靶向治療的耐藥難題，使癌症患者能夠長期受益於靶向治療。此外，還需要特別提醒的是，在使用任何藥物之前，一定要得到主治醫生的確認及同意。只有進行過大規模臨床試驗的藥物，才能明確毒副作用到底有多少。